Koko genomin kudossopivuus
Tavoitteemme on tunnistaa uusia geneettisiä ja immunologisia tekijöitä, jotka vaikuttavat alttiuteen hyljinnälle, käänteishyljintätaudille (’graft-versus-host disease’) sekä taudin uusiutumiselle – keskeisille, mahdollisesti henkeä uhkaaville komplikaatioille elin- ja kudossiirtojen jälkeen. Näitä komplikaatioita ei voida luotettavasti ennustaa nykyisillä vastaanottajan ja luovuttajan kudossopivuutta mittavilla menetelmillä, ja ne aiheuttavat merkittävää inhimillistä kärsimystä ja kuluttavat terveydenhuollon resursseja.
Veren kantasolusiirto on ainoa tunnettu parantava hoito vaikeisiin verisyöpiin, kuten leukemiaan. Kiinteiden elinten siirrot ovat vakiintunut hoitomuoto loppuvaiheen munuais-, maksa-, keuhko- ja sydänsairauksissa, ja niiden on osoitettu olevan kustannusvaikuttavia sekä parantavan merkittävästi elämänlaatua.
Siirteen jälkeisiä komplikaatioita voidaan tarkastella monitekijäisinä ilmiöinä, joissa sekä hankitut että geneettiset tekijät sekä vastaanottajassa että luovuttajassa ovat merkityksellisiä. Kuten olemme todenneet myös yleiskatsauksissamme (Partanen ym. 2024; Helanterä ym. 2024) nykyistä tarkemmat työkalut siirron lopputulosten ennustamiseen voisivat johtaa yksilöllisempään hoitoon ja täsmällisempään riskinarvioon.
Tutkimuksemme keskeiset kysymykset ovat seuraavat:
- Kuinka vahvasti laajennettu genomi- tai proteiinitason yhteensopivuus luovuttajan ja vastaanottajan välillä on yhteydessä siirron lopputuloksiin?
Mikä tahansa immunogeeninen proteiiniero siirteen ja vastaanottajan välillä voi laukaista alloimmuunivasteen. Esimerkkinä proteiinieroista osoitimme, että geenideleetioiden epäsopivuudet altistavat vastaanottajia käänteishyljinnälle veren kantasolusiirron jälkeen (McCarroll ym. 2009). Olemme havainneet samankaltaisia tuloksia munuais- (Markkinen ym. 2022) ja maksansiirroissa (Semenova ym. 2025), mikä viittaa siihen, että yleisten geenideleetioiden epäsopivuus saattaa muodostaa uuden kliinisesti merkittävän kudosten yhteensopivuustekijän tason. Proteiinitason eroja kutsutaan yleensä ’minor histocompatibility’ -antigeeneiksi (miHA), ja niiden merkitys kantasolusiirtojen yhteensovituksessa tunnistettiin varhain yhteistyötutkimuksessamme (Spierings ym. 2013). Tämän tutkimuslinjan olennainen osa on ymmärtää, miten ennustetut miHA-peptidit sitoutuvat HLA-molekyyleihin (Ritari ym. 2019), mikä on perusedellytys alloimmuunivasteen aktivaatiolle. - Voimmeko tunnistaa vastaanottajan tai kudosluovuttajan geneettisiä variantteja, genotyyppejä tai polygeenisiä riskisummia, jotka liittyvät kudossiirron lopputuloksiin?
Useiden geneettisten varianttien yhteisvaikutus, jota yleensä kutsutaan polygeeniseksi riskisummaksi (polygenic risk score, PRS), tarjoaa arvokkaan työkalun riskijakauman ääripäihin (korkea/matala) sijoittuvien yksilöiden tunnistamiseen. Olemme osoittaneet PRS:n hyödyllisyyden munuaisensiirroissa laajoissa yhteistyöhankkeissa, joissa on mukana yli 6 500 elinsiirtoa (Collins ym. 2024; 2025a; 2025b). Olemme lisäksi arvioineet useita ehdokasgeeneihin liittyviä variantteja omissa siirtokohorteissamme. Mielenkiitoisia ehdokkaita ovat kateenkorvan toiminnan säätelyyn vaikuttavat geenivariantit (Nihtilä ym. 2024) sekä luonnollisten tappajasolujen (NK-solujen) toimintaan vaikuttava geneettinen vaihtelu (Nihtilä ym. 2024; 2025; Impola ym. 2014). Jälkimmäinen NK-soluihin liittyvä tutkimuslinja yhdistää työmme Veripalvelun Solutuotantokeskuksessa kehitteillä oleviin terapeuttisiin NK-soluvalmisteisiin. - Missä määrin immunologiset tai multiomiikkaan perustuvat lähestymistavat voivat parantaa siirron lopputulosten ennustamista?
Alustavat analyysimme, joissa on yhdistetty geneettisiä assosiaatioita geeniekspressiodataan (Hyvärinen ym. 2020), ovat tuottaneet lupaavia tuloksia. Tätä työtä edistetään parhaillaan Sigrid Juséliuksen Säätiön rahoittamassa tutkimushankkeessa.