Koko genomin kudossopivuus

Veren kantasolusiirto on ainoa tunnettu parantava hoito vaikeisiin verisyöpiin, kuten leukemiaan. Kiinteiden elinten siirrot ovat vakiintunut hoitomuoto loppuvaiheen munuais-, maksa-, keuhko- ja sydänsairauksissa, ja niiden on osoitettu olevan kustannusvaikuttavia sekä parantavan merkittävästi elämänlaatua.

Siirteen jälkeisiä komplikaatioita voidaan tarkastella monitekijäisinä ilmiöinä, joissa sekä hankitut että geneettiset tekijät sekä vastaanottajassa että luovuttajassa ovat merkityksellisiä. Kuten olemme todenneet myös yleiskatsauksissamme (Partanen ym. 2024; Helanterä ym. 2024) nykyistä tarkemmat työkalut siirron lopputulosten ennustamiseen voisivat johtaa yksilöllisempään hoitoon ja täsmällisempään riskinarvioon.

Tutkimuksemme keskeiset kysymykset ovat seuraavat:

• Kuinka vahvasti laajennettu genomi- tai proteiinitason yhteensopivuus luovuttajan ja vastaanottajan välillä on yhteydessä siirron lopputuloksiin?
  Mikä tahansa immunogeeninen proteiiniero siirteen ja vastaanottajan välillä voi laukaista alloimmuunivasteen. Esimerkkinä proteiinieroista osoitimme, että geenideleetioiden epäsopivuudet altistavat vastaanottajia käänteishyljinnälle veren kantasolusiirron jälkeen (McCarroll ym. 2009). Olemme havainneet samankaltaisia tuloksia munuais- (Markkinen ym. 2022) ja maksansiirroissa (Semenova ym. 2025), mikä viittaa siihen, että yleisten geenideleetioiden epäsopivuus saattaa muodostaa uuden kliinisesti merkittävän kudosten yhteensopivuustekijän tason. Proteiinitason eroja kutsutaan yleensä ’minor histocompatibility’ -antigeeneiksi (miHA), ja niiden merkitys kantasolusiirtojen yhteensovituksessa tunnistettiin varhain yhteistyötutkimuksessamme (Spierings ym. 2013). Tämän tutkimuslinjan olennainen osa on ymmärtää, miten ennustetut miHA-peptidit sitoutuvat HLA-molekyyleihin (Ritari ym. 2019), mikä on perusedellytys alloimmuunivasteen aktivaatiolle.
• Voimmeko tunnistaa vastaanottajan tai kudosluovuttajan geneettisiä variantteja, genotyyppejä tai polygeenisiä riskisummia, jotka liittyvät kudossiirron lopputuloksiin?
  Useiden geneettisten varianttien yhteisvaikutus, jota yleensä kutsutaan polygeeniseksi riskisummaksi (polygenic risk score, PRS), tarjoaa arvokkaan työkalun riskijakauman ääripäihin (korkea/matala) sijoittuvien yksilöiden tunnistamiseen. Olemme osoittaneet PRS:n hyödyllisyyden munuaisensiirroissa laajoissa yhteistyöhankkeissa, joissa on mukana yli 6 500 elinsiirtoa (Collins ym. 2024; 2025a; 2025b). Olemme lisäksi arvioineet useita ehdokasgeeneihin liittyviä variantteja omissa siirtokohorteissamme. Mielenkiitoisia ehdokkaita ovat kateenkorvan toiminnan säätelyyn vaikuttavat geenivariantit (Nihtilä ym. 2024) sekä luonnollisten tappajasolujen (NK-solujen) toimintaan vaikuttava geneettinen vaihtelu (Nihtilä ym. 2024; 2025; Impola ym. 2014). Jälkimmäinen NK-soluihin liittyvä tutkimuslinja yhdistää työmme Veripalvelun Solutuotantokeskuksessa kehitteillä oleviin terapeuttisiin NK-soluvalmisteisiin.
• Missä määrin immunologiset tai multiomiikkaan perustuvat lähestymistavat voivat parantaa siirron lopputulosten ennustamista?
  Alustavat analyysimme, joissa on yhdistetty geneettisiä assosiaatioita geeniekspressiodataan (Hyvärinen ym. 2020), ovat tuottaneet lupaavia tuloksia. Tätä työtä edistetään parhaillaan Sigrid Juséliuksen Säätiön rahoittamassa tutkimushankkeessa.

Keskeisimmät julkaisut

Collins, K. E. et al. Donor genetic burden for cerebrovascular risk and kidney transplant outcome. J. Nephrol. 2024 Jul;37(6):1643-1652. doi: 10.1007/s40620-024-01973-0.

Collins, K. E. et al. Donor and Recipient Polygenic Risk Scores Influence Kidney Transplant Function. Transplant. Int. 2025a Mar 4;38:14171. doi: 10.3389/ti.2025.14171.

Collins, K. E. et al. Polygenic risk scores for eGFR are associated with age at kidney failure. J. Nephrol. 2025b Apr;38(3):969-978. doi: 10.1007/s40620-025-02207-7.

Helanterä, I. et al. Novel Aspects of Immunogenetics and Post-Transplant Events in Kidney Transplantation. Transpl Int. 2024 Dec 5;37:13317. doi: 10.3389/ti.2024.13317.

Hyvärinen, K. et al. Meta-analysis of genome-wide association and gene expression studies implicates donor T cell function and cytokine pathways in acute GvHD. Front. Immunol. 2020 Feb 3;11:19. doi: 10.3389/fimmu.2020.00019.

Impola, U. et al. Donor haplotype B of NK KIR receptor reduces the relapse risk in HLA-identical sibling hematopoietic stem cell transplantation of AML patients. Front. Immunol. 2014 Aug 25;5:405. doi: 10.3389/fimmu.2014.00405.

Markkinen, S. et al. Mismatches in Gene Deletions and Kidney-related Proteins as Candidates for Histocompatibility Factors in Kidney Transplantation. Kidney Int. Rep. 2022 Sep 6;7(11):2484-2494. doi: 10.1016/j.ekir.2022.08.032.

McCarroll, S. A. et al. Donor-recipient mismatch for common gene deletion polymorphisms in graft-versus-host disease. Nat. Genet. 2009 Dec;41(12):1341-4. doi: 10.1038/ng.490.

Nihtilä, J. et al. Donor genetic determinant of thymopoiesis, rs2204985, and stem cell transplantation outcome in a multipopulation cohort. Hum. Immunol. 2024a May;85(3):110791. doi: 10.1016/j.humimm.2024.

Nihtilä, J. et al. Effect of NK cell receptor genetic variation on allogeneic stem cell transplantation outcome and in vitro NK cell cytotoxicity. Sci. Rep. 2024b Nov 6;14(1):26988. doi: 10.1038/s41598-024-78619-5.

Nihtilä, J. et al. Impact of MICA-129 Mismatch on Hematopoietic Stem Cell Transplantation Outcomes: Evidence from a Large European Cohort and Meta-Analysis. Transplant. Cell. Ther. 2025 Dec;31(12):954.e1-954.e4. doi: 10.1016/j.jtct.2025.08.023.

Partanen, J. et al. Potilaan ja luovuttajan välinen kudossopivuus elinten ja kantasolujen siirroissa. Duodecim 2024;140(18):1517-24. https://www.duodecimlehti.fi/duo18424

Ritari, J. et al. Computational Analysis of HLA-presentation of Non-synonymous Recipient Mismatches Indicates Effect on the Risk of Chronic Graft-vs.-Host Disease after Allogeneic HSCT. Front. Immunol. 2019 Jul 16;10:1625. doi: 10.3389/fimmu.2019.01625.

Semenova, M. et al. The Impact of Genome-wide Histocompatibility on Liver Transplantation Outcomes. Transplantation 2026 Jan 1;110(1):e175-e184. doi: 10.1097/TP.0000000000005475.

Spierings, E. et al. Multicenter Analyses Demonstrate Significant Clinical Effects of Minor Histocompatibility Antigens on GvHD and GvL after HLA-Matched Related and Unrelated. Biol. Blood. Marrow. Transplant. 2013 Aug;19(8):1244-53. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.06.001.